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“我们这项研究的重要意义在于，发现 Y 染色体缺失（Loss of the Y chromosome，LOY）影响了肿瘤免疫系统，这在此前从未被提出过。”美国西达赛奈医疗中心 I 级生物信息学家表示。 近期，美国西达赛奈医疗中心与美国俄亥俄州立大学合作，运用 CRISPR–Cas9 技术靶向敲除 Y 染色体，结合光谱流式技术、单细胞核测序、空间蛋白质组学等技术手段，成功获得了关于 Y 染色体丢失与免疫系统、癌症发展之间关联的结果，并对机制进行初步探索。 研究阐述了 LOY 对免疫微环境的影响，并证实 LOY 能够通过促进 CD8 +T 细 胞消耗来逃避适应性免疫。这些结果为深入理解 Y 染色体丢失的作用，和开发相关的治疗策略奠定了基础，为癌症免疫治疗的改进提供了新的思路和潜在的生物标志物。 审稿人评价称，这篇论文具有重要的科学意义和临床应用价值，作者通过多种实验手段充分揭示了 LOY 突变在膀胱癌中的作用机制，并提供了潜在的免疫治疗策略和生物标志物，对于癌症免疫治疗的进展和个体化治疗策略的发展具有重要意义。 近日，相关论文以《癌症中 Y 染色体的丢失通过逃避适应性免疫来促进生长》（）为题发表在Nature[1]。并且，获得了美国国家癌症研究院的文章推荐[2]。 西达赛奈医疗中心副教授哈尼·阿卜杜勒-哈菲兹（），俄亥俄州立大学博士后研究员约翰娜·M·谢弗（）、西达赛奈医疗中心为论文共同第一作者，李子海（）教授和丹·西奥多雷斯库（）教授为论文通讯作者。 证明男性Y 染色体缺失影响肿瘤免疫系统
在研究伊始阶段，研究团队关注到男性和女性之间的差异，并发现男性患者在免疫治疗反应方面存在异质性，男性雄激素-雄激素受体轴的消减可重构肿瘤微环境，使其增强抗 PD-1 免疫检查点阻断的疗效[3]。这引起了他们对这种差异背后机制的兴趣，进而确定了对 Y 染色体丢失的课题研究。 接着，他们通过对大量患者样本的研究，发现部分患者存在 Y 染色体的丢失现象。“这个发现引发我们对 LOT 与免疫系统和癌症之间关系的进一步研究。”说。 为验证 Y 染色体丢失对免疫系统和肿瘤生长的影响，研究团队设计了动物实验和细胞实验。他们通过缺乏特定基因（如 T 细胞或 B 细胞）的小鼠模型，以验证 Y 染色体的存在与肿瘤生长之间的关联，并研究免疫系统的响应。 该团队使用缺乏 T 细胞（Tcrb −/−Tcrd −/−）、B 细胞（Ighm−/−）或 T 细胞和 B 细胞（Rag2 −/−Il2rg −/−或Rag2 −/−）的小鼠，种植了 Y 染色体缺失的膀胱癌肿瘤细胞 MB49（Y-组）和 Y 染色体正常存在的膀胱癌肿瘤细胞 MB49（Y +组），证明了Y -和 Y +组间存在显著的生长差异，而这种差异是 T 细胞依赖性的。 小鼠组织的多光谱流式细胞术分析以及人类膀胱癌标本的单细胞核测序 SnRNA-seq 的深入分析表明，Y+组的 CD8+T细胞保留了肿瘤杀伤能力，而 Y-组的 CD8+T细胞有极强的耗竭相关分子表达。 “这种现象初步提示了 LOY 和 T 细胞耗竭之间的遗传联系。我们随后通过动物实验和临床样本验证后发现，有 LOY 现象的患者对免疫治疗效果更好。”说。 为进一步验证在临床患者中观察到的现象，研 究人员结合临床队列数据进行分析，对不同类型的癌症患者进行 Y 染色体丢失的检测，并研究其与患者治疗反应和预后的关联。 该团队采集单细胞数据和空间蛋白组数据，以Y 染色体丢失的影响机制。这些高分辨率的数据可以提供细胞级别的信息，帮助研究人员了解 Y 染色体丢失对免疫细胞和肿瘤细胞的影响，以及可能涉及的分子机制。 他表示：“我们进行 DNA 测序分析，以探索基因组水平的变化和基因表达的调控，这有助于揭示 Y 染色体丢失与基因组稳定性、DNA 修复途径等的关系。” 据介绍，该研究为进一步研究 LOY 突变在其他癌症类型中的作用提供了有益的参考和启示，可能在若干年内实现以下潜在具体应用： 第一，生物标志物和诊断工具。LOY 能够用于检测是否存在 Y 染色体丢失的情况，从而评估和判断患者是否适用于免疫治疗，这可以帮助医生确定患者是否有更好的治疗反应和预后。 第二，免疫治疗策略改进。通过深入了解 LOY 对免疫系统的影响，可以发展针对 LOY 的治疗方案，对免疫治疗的效果进行提升。例如，通过阻止 LOY 发生、防止 T 细胞耗竭，有望改善患者的治疗结果。这可以促使研究人员寻找的方法，或者开发 LOY 相关免疫治疗的新靶点。 第三，Y 染色体基因的作用评估和靶向治疗。进一步探索和评估 Y 染色体基因的作用，可能为免疫治疗提供潜在的靶点。研究发现，某些 Y 染色体基因的个体表达降低与不良预后相关，同时实验证实了某些 Y 染色体基因的缺失导致肿瘤抗肿瘤免疫受损。 这为选择患者进行免疫检查点抑制剂治疗提供了可能，并期望改善治疗反应和生存结果。此外，研究还探索了短暂药理学抑制某些 Y 染色体基因的潜在治疗益处，以提供增强的治疗效果。 第四，理解 LOY 驱动的肿瘤逃逸机制，有助于更好地理解 LOY 在肿瘤发展和免疫治疗中的作用，并为开发新的治疗策略提供基础。 总体来说，该研究的潜在应用包括生物标志物和诊断工具的开发、免疫治疗策略的改进以及基于 Y 染色体基因的靶向治疗策略的开发，这些应用有望为癌症治疗带来新的突破和改进。“该成果还提醒人们重视 Y 染色体的重要意义以及男性和女性之间的差异，这对于理解癌症发展和免疫应答具有关键指示。”说。 将进一步拓展对 LOY 和 Y 染色体在癌症中的理解的研究方向是单细胞基因组/转录组测序及空间组学的生物信息学分析、癌症基因组和肿瘤免疫学。他擅长利用前沿的实验技术和生物信息学方法，进行肿瘤及其微环境的异质性、耐药性以及细胞相互作用等方面的研究。 图丨陈兴宇和丹·西奥多雷斯库（）教授（右）合影（来源：） 在该研 究中，他与教授教授和教授的合作让他至今仍历历在目。 他表示，教授在科研方面表现出了无限的热情。 在修订过程中，审稿人要求团队补充说明在细胞中敲除 Y 染色体后对整体基因组稳定性的影响。 在处理完其需要补充的图片后，已经是凌晨一两点钟。 “当发送这封带有结果的邮件时，我本打算定时在早上八点半工作时间发送，但不小心忘记勾选定时选项，结果在凌晨一两点将邮件发送给了教授。我没有想到的是，教授当时竟然也没有休息，立即回复了我。那一刻，我真的感到很感慨也很感动。”他回忆道。 与教授的交流更是让他感慨“听君一席话，胜读十年书”。在本科时，申请到一个围绕巨噬细胞在感染性疾病中作用和机制的大创项目。彼时，他通过 Immunity 的一篇论文了解到教授[4]。后来，当他确定研究方向转向肿瘤时，又听说李教授与其他教授们共同创建了华人血液及肿瘤专家学会，并共同创办了 Journal of Hematology & Oncology，为科研成果提供了优秀的展示平台。 “当我得知这次的课题是与教授的课题组合作时，内心激动和喜悦难以抑制。我非常幸运地在美国泌尿学会年会上有机会与李教授进行面对面的交流，他为我详细规划了进一步探索的方向和思路，同时也很耐心的解答了我在科研和学习过程中的一些困惑，为我的科研发展给出了指导和建议。”说。 下一步，该团队计划在该研究的基础上继续探索 LOY 的影响机制，评估 Y 染色体基因的作用，并进一步研究其在免疫治疗中的应用价值。“这些后续计划有望进一步拓展我们对于 LOY 和 Y 染色体在癌症中的理解，并为癌症治疗的发展提供新的方向和策略。最后说道。 参考资料：
, ., Schafer, ., Chen, chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity.Nature619, 624–631 (2023)./s41586-023-06234-x
:///news-events/nih-research-matters/y-chromosome-affects-cancer-growth
conspires with the CD8+T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer.ScienceImmunology2022 Jul;7(73):://.
Shock Protein gp96 Is a Master Chaperone for Toll-like Receptors and Is Important in the Innate Function of MacrophagesImmunity26(2):215-26.（2007）..
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